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宿主對微生物感染的防御是物種生存的最基本先決條件之一，其重要性與能量攝入和生命繁殖相當。但是，免疫反應也會對宿主造成嚴重損害并消耗大量能量。因此，大多數(shù)免疫機制都是可誘導和嚴格調(diào)節(jié)的。對于人體有效抵抗感染，可以為對免疫損傷（例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS））高度敏感的組織提供全面且周到的保護非常重要。像人體中的其他組織和器官一樣，大腦也面臨病毒感染的風險，一旦發(fā)生后，后果通常會更加嚴重。但是，我們目前對腦中神經(jīng)元細胞如何抗擊病毒感染的基本生物學問題仍然非常有限，并且沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元獨有的抗病機制。

單純皰疹病毒（HSV）是一種廣泛的神經(jīng)性雙鏈DNA病毒。根據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，有50％至80％的成年人對血清學測試呈陽性，這是全球巨大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。 HSV的原發(fā)性感染通常發(fā)生在上皮細胞中，然后進入感覺神經(jīng)以建立潛在的感染狀態(tài)。單純皰疹病毒感染會引起諸如生殖器皰疹和病毒角膜炎之類的癥狀，并且還被認為與阿爾茨海默氏病和帕金森氏病有一定的關系。幸運的是，盡管大多數(shù)人是皰疹病毒的攜帶者，但大多數(shù)人并未表現(xiàn)出明顯的疾病癥狀。為什么HSV作為神經(jīng)嗜性病毒不會引起大多數(shù)攜帶者的腦感染？大腦中有一個神秘的監(jiān)護人嗎？這些問題的答案仍然是一個謎，因此有必要就神經(jīng)元細胞針對病毒的機制進行系統(tǒng)研究。

2024年7月24日，丹麥的上海jiotong大學的Cai Yujia團隊和Aarhus大學的S?renR Paludan共同出版了自然界的突破性研究結果（上海Jiaotong University是第一個單元），其主題為“ TMEFF1是“ TMEFF1是神經(jīng)元的限制性限制因子for Herspes for Herspes virus”。這項研究使用了全基因組CRISPR篩選技術，發(fā)現(xiàn)由神經(jīng)元細胞專門表達的TMEFF1蛋白對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的單純皰疹病毒HSV具有顯著的限制作用。這項研究首次報道了與干擾素系統(tǒng)無關的神經(jīng)元唯一抗病毒因子，為研究大腦的抗病毒免疫機制提供了新的觀點。

研究小組在人類干細胞衍生的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)TMEFF1的敲低導致HSV-1復制顯著增加，并觸發(fā)神經(jīng)元死亡。在TMEFF1敲除的小鼠模型中，腦神經(jīng)元中的病毒載量顯著增加，表現(xiàn)為大腦對HSV-1感染的敏感性的顯著增加，這在外周組織中未觀察到這一點（圖1）。這些表明，作為神經(jīng)元特異性限制因素，TMEFF1在控制HSV-1復制和防止腦感染中起著關鍵作用。

圖1：CRISPR庫在體外對TMEFF1抗病毒效應的篩選和驗證

進一步的研究表明，TMEFF1表達不受經(jīng)典干擾素和炎癥細胞因子的調(diào)節(jié)。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多HSV-1限制因子，例如MXB，IFI16和PML核蛋白，但這些因素對病毒DNA進入，轉錄和DNA復制的過程作用。共同的特征是它們都受干擾素調(diào)節(jié)，并且它們都沒有在神經(jīng)元中特別表達。這項研究首次報告了獨立于干擾素系統(tǒng)的神經(jīng)元獨有的HSV-1限制因子。該研究還發(fā)現(xiàn)，TMEFF1通過與病毒的膜入口受體nectin-1和非肌動蛋白重鏈IIA/B進行相互作用來防止病毒進入膜，它們可以同時干擾HSV-1 GD蛋白質(zhì)介導的病毒結合階段和HSV-1 GB蛋白介導的病毒式融合階段（其中2）。這種雙重防御機制反映了中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的HSV-1（一種極為常見的病毒）的關鍵重要性，以維持宿主的健康和功能。

圖2 TMEFF1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中限制HSV-1的作用模型

抗感染免疫反應必須在消除病原體和免疫損傷之間找到微妙的平衡。特別是對于大腦高度敏感的部分，不受控制的先天和適應性免疫反應可能會帶來毀滅性的后果。這項研究不僅首次揭示了神經(jīng)元特異性的免疫機制，而且還提供了了解大腦中最佳抗病毒免疫機制的重要線索。研究認為，大腦中最好的抗病毒免疫機制是先天免疫和干擾素驅動免疫的結合。先天免疫會立即做出反應，建立和增加感染閾值；盡管干擾素驅動的免疫力雖然更強大，但仍會導致組織損傷。因此，這種組合提供了一種平衡狀態(tài)，可將病毒感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的傷害最小化。

此外，在這項研究中，基于TMEFF1抗病毒作用的機制，發(fā)現(xiàn)TMEFF1衍生的多肽具有有效抗HSV感染的功能。因此，這些發(fā)現(xiàn)還為新的抗病毒治療策略的制定貢獻了新的目標，這些策略有望幫助開發(fā)新的HSV藥物，并且對公共衛(wèi)生和醫(yī)學研究具有重要意義。

該論文的共同作者是上海何喬大學系統(tǒng)生物醫(yī)學科學研究所的Cai Yujia教授和Aarhus University的S?renR Paludan教授。 Dai Yao是System System Biomedical Sciences的Cai Yujia研究小組的博士生，Aarhus University的S?ren教授S?ren教授的Manja Idorn博士是本文的共同作者的Manja Idorn博士。上海Jiaotong大學的Pan Xiaoyong，Zhu Jinwei，Dalintai，Dalintai，Lu Qing以及Cai Yujia研究團隊的Jiang Zhuofan，Zhong Yiye和Zhang Shuhui，也為這項研究完成了重要的貢獻。這項研究由兩個國家自然科學基金會項目（批準號：31971364; 32370148）資助。

這項研究的靈感來自于2016年從事病毒載體和基因編輯研究的凱尤吉亞博士之間的隨意對話，后者發(fā)現(xiàn)索倫教授在丹麥工作時從事免疫學研究。 Cai Yujia提出，由于病毒和宿主之間有許多未知數(shù)，為什么我們不使用基因編輯和篩選工具系統(tǒng)地檢查它？肯定會有新發(fā)現(xiàn)！ S?ren的答案也很簡單，我恰好在這里有很多HSV。雙方擊中了它。盡管該論文已成功發(fā)表網(wǎng)校頭條，但研究過程充滿了困難和挑戰(zhàn)，這花費了整整8年。自2017年返回中國以來，Cai Yujia博士克服了諸如資金不足和人員短缺等困難。最終鎖定目標分子TMEFF1花了兩年時間，然后對其進行研究。對純粹科學問題的好奇心一直是驅動Cai Yujia團隊繼續(xù)前進的最大動力。整個研究周期都很長，并且面臨許多挑戰(zhàn)。在中國，丹麥和美國之間的跨境協(xié)調(diào)herpes是什么意思，世界各地的多團隊合作以及跨學科的交流之后，已經(jīng)解決了大腦的獨特抗病毒藥謎團，這是關于大腦如何抗擊病毒感染的最基本的生物學問題之一。

專家評論

Zhao Guoping（中國科學院的院士和中國科學院合成生物學主要實驗室主任）

Cai Yujia和S?ren等人的研究。發(fā)現(xiàn)并確定了從未發(fā)現(xiàn)的病毒限制因子TMEFF1，主要在神經(jīng)元細胞中表達。該因子通過雙重保險機制阻止病毒進入細胞，該機制與皰疹單純皰疹病毒（HSV）受體nectin-1和非肌肉肌球蛋白鏈（NMHC）IIA/b結合。因此，它在病毒感染的第一次，即病毒進入膜階段起著限制性作用。 TMEFF1與大多數(shù)已知的限制因素不同。它與干擾素（IFN）系統(tǒng)的經(jīng)典先天免疫反應和調(diào)節(jié)無關。它通過固有的，不可誘導的作用機制發(fā)揮作用，該機理有利于神經(jīng)元在遇到HSV病毒感染時盡快反應herpes是什么意思，并且對維持大腦和神經(jīng)元的健康具有重要意義。考慮到世界各地有數(shù)十億人感染了單純皰疹病毒，TMEFF1研究對全球公共衛(wèi)生具有重要意義。

研究小組通過整個基因組CRISPR篩查技術成功地發(fā)現(xiàn)了TMEFF1（一種抗病毒因素），證明了基因組編輯技術在病毒學研究中的應用潛力。此外，研究人員還基于TMEFF1的抗病毒機制發(fā)現(xiàn)了一種抗病毒多肽。該多肽具有潛在的臨床應用前景，并可能成為未來抗病毒藥物開發(fā)的重要方向。

TMEFF1的發(fā)現(xiàn)豐富了我們對大腦抗病毒機制的理解，有助于我們了解大腦如何消除病毒感染并避免對免疫細胞損害的“微妙平衡”，并為未來的預防性和治療方法提供了新的科學基礎，這在HSV中具有重要意義，這在科學和轉化方面具有重要意義。這項研究不僅是病毒學領域的主要突破，而且是神經(jīng)科學和免疫學的重要相交，為人類健康的原因做出了重要貢獻。

Li Bin（上海Jiotong大學的杰出教授和上海免疫學研究所的科學研究副主任）

單純皰疹病毒I型（HSV-1）是一種高度流行的神經(jīng)嗜性雙鏈DNA病毒，在約50-80％的成年人中是血清陽性的。 HSV-1感染會引起嘴唇上的皰疹，也可能引起視覺炎的角膜炎。在特殊情況下，HSV-1感染可以從周圍神經(jīng)進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而導致單純皰疹腦炎，而死亡率可能高達70％。即使患者治愈了，他在后期仍會面臨更高程度的神經(jīng)后遺癥。作為人體最重要，最敏感的組織之一，中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴格受到人類系統(tǒng)的保護，例如可以過濾一些侵襲某些病毒的血腦屏障。各種跡象表明，神經(jīng)元可能具有獨特的抗病毒策略，可以直接限制病毒復制而無需激活炎癥反應。但是，仍然尚不清楚神經(jīng)元用于發(fā)揮獨特的抗病毒功能的機制。

在這項研究中，Cai Yujia和其他研究人員首次通過全基因組CRISPR篩選報告了神經(jīng)元特異性的HSV限制因子TMEFF1，并證實了TMEFF1在人類神經(jīng)元中有效限制了由人神經(jīng)元和由干細胞區(qū)分的TMEFF小鼠中病毒感染的功能，并闡明了其特異性的化學機械機制。 TMEFF1通過與介導病毒結合和融合的細胞表面受體相互作用，直接阻止病毒進入細胞的過程，從而盡快阻止病毒從神經(jīng)元細胞中阻塞。有趣的是，與各種發(fā)現(xiàn)的干擾素（IFN）介導的病毒限制因子相比，TMEFF1表達不受IFN和炎癥細胞因子的調(diào)節(jié)，因此避免了過度的IFN造成的病理損害。這項研究的重要性在于將TMEFF1首次鑒定為神經(jīng)元特異性的HSV限制因子，并發(fā)現(xiàn)其保護神經(jīng)元免受病毒感染的作用機理。這項研究結果對人類對病毒的反應的研究和認知具有重要意義。

Cai Yujia的項目組

系統(tǒng)生物醫(yī)學研究所